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Há já vários anos que o sargento Ralph Sarchie trabalha na polícia nova-iorquina. Responsável por patrulhar uma das piores áreas a Sul do Bronx, todos os dias se defronta com crimes hediondos, que o fazem ter cada vez menos fé na bondade humana. A sua dedicação aos outros é total, mas o trabalho rouba-lhe o tempo que gostaria de consagrar à mulher e filha. Certo dia, ao investigar alguns crimes particularmente violentos, conhece um padre que se dedica à prática de exorcismos. Apesar das dúvidas iniciais sobre os métodos usados por aquele sacerdote, Sarchie descobre com ele um nível de malignidade que nunca imaginou possível. Juntos, os dois vão deparar-se com almas possuídas que, em desespero, lutam pela salvação. Agora, o seu adversário tem poderes inimagináveis e não é apenas Sarchie que corre o risco de se perder para sempre, mas também a sua família.
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Jack Kevorkian (Al Pacino) sempre defendeu que o ser humano tem o direito de morrer com dignidade, escolhendo a forma como deseja encerrar a vida diante de doenças terminais. Apoiado pelo amigo Neal Nicol (John Goodman) e por sua irmã Margo Janus (Brenda Vaccaro), ele passa a prestar uma "consultoria de morte". Desta forma, Jack ajudou em mais de uma centena de suicídios assistidos, o que lhe rendeu o apelido de Dr. Morte. Em seu trabalho ele ganha o apoio de Janet Good (Susan Sarandon), a presidente do Hemlock Society, e a ira dos promotores locais, que abrem um processo contra Jack. O responsável por defendê-lo na corte é Geoffrey Fieger (Danny Huston), que precisa lidar não apenas com o processo em si mas também com a cobertura da mídia ao julgamento.
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Houve uma ameaça de morte ao chefe de estado africano, e a intérprete, Silvia, ouviu tudo. A ameaça foi feita em uma língua africana pouco conhecida, e Silvia se vê em uma conspiração internacional em que todos desconfiam dela.
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Num subúrbio de Nova York, Connie Sumner (Diane Lane) leva uma vida feliz e segura ao lado de Edward (Richard Gere), com quem está casada há 11 anos, e seu filho Charlie (Erik Per Sullivan). Aparentemente nada poderia se interpor na felicidade do casal, mas o amor é posto à prova quando Connie esbarra com Paul Martel (Olivier Martinez), um belo e sensual francês. Os dois se tornam amantes e são dominados por uma paixão que não para de crescer, enquanto o comportamento da mulher começa a gerar suspeitas em Edward.
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Frank Pierce trabalha como motorista de ambulância em umas das áreas mais violentas de Nova York há anos e sofre com a pressão constante do trabalho. Ele e seus diferentes parceiros resgatam bêbados e traficantes, levando-as a hospitais superlotados e sem estrutura, onde a ordem de chegada determina quem morre e quem vive. Atormentado pela angústia, ele é assombrado pelos espíritos das pessoas que não conseguiu salvar. Frank quer deixar o emprego, mas algo o impede.
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Tommy 'Buns' Bundy (DMX) e seu amigo Sincere (Nas) são bandidos que aprenderam a ganhar a vida traficando drogas e fazendo assaltos à mão armada. Tommy e Sincere conseguiram sair do gueto de Queens, onde foram criados e se mudaram para uma parte sofisticada de Manhattan; eles parecem ter conseguido vencer na vida, mas ambos percebem que estão caminhando para um beco sem saída. Sincere começa a entrar em contato com suas raízes africanas e tenta convencer sua namorada Tionne (Tionne 'T-Boz' Watkins) de que eles deveriam emigrar para a Pátria, enquanto Tommy tem um despertar religioso e se junta à Nação do Islã.