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John Constantine (Keanu Reeves) é um experiente ocultista e exorcista, que literalmente chegou ao inferno. Juntamente com Angela Dodson (Rachel Weisz), uma policial cética, ele investiga o misterioso assassinato da irmã gêmea dela, Isabel. As investigações levam a dupla a um mundo sombrio, em que precisam lidar com demônios e anjos malvados.
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O vampiro Lestat (Stuart Towsend) reinventou a si mesmo e agora é uma grande estrela do rock contemporâneo nos Estados Unidos. Sua música acaba despertando Akasha (Aaliyah), a rainha de todos os vampiros, cujo poder é tão grande que para combatê-la todos os vampiros da face da Terra precisarão se unir a fim de evitar sua própria extinção. Mas assim como a música de Lestat inspira Akasha, que deseja fazer dele seu rei, ela também faz com que Jesse (Marguerite Moreau), uma jovem fascinada pelo lado negro da vida, se apaixone por Lestat.
