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Frank Moses é um ex-agente da CIA, hoje aposentado, que tenta levar uma vida normal. Ele está interessado por Sarah, com quem volta e meia conversa ao telefone, apesar de ainda não conhecer pessoalmente. Um dia, a casa de Frank é atacada por agentes da CIA. Sem saber o que está acontecendo, ele deduz que logo perceberão sua ligação com Sarah e parte para protegê-la. Para entender o porquê de ter sido atacado, Frank precisará da ajuda de seus antigos companheiros Joe, Marvin e Victoria, todos também aposentados.
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Depois de atacar sozinha o forte da Umbrella, as habilidades sobre-humanas de Alice são neutralizados. Agora, fugindo dos zumbis criados pelo vírus T, Alice se reúne a Claire Redfield e a seu irmão, Chris. Juntos, eles se refugiam com outros sobreviventes numa prisão abandonada, onde um bando de zumbis selvagens se interpõem entre eles e a segurança de "Arcadia". Para fugir desses mutantes sedentos por sangue eles precisarão de um arsenal. Mas a fim de enfrentar Albert, Wesker e a Umbrella a luta pela sobrevivência escalará a um novo nível de perigo.
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O guru Pikta (Mike Myers) é um canadense que foi criado em uma pequena cidade da Índia. Anos depois, ele se mudou para os Estados Unidos, onde trabalha como um guru de auto-ajuda, que apoia casais com problemas de relacionamento. Sonhando em aparecer no programa da Oprah, ele aceita aconselhar um famoso jogador de hóquei, que deseja reconquistar a mulher e enfrentar a mãe.
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O misterioso projeto do cubo continua. Novamente são colocadas pessoas no cubo, porém com novas armadilhas. Sem saberem ao certo o motivo do cubo, a única coisa que querem é sair do claustrofóbico cubo. Com o decorrer do tempo eles percebem que não apenas as armadilhas estão presentes como alguma espécie de distorção do espaço/tempo afeta o funcionamento das salas.
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A balconista de loja Simon ocasionalmente vende drogas em sua caixa registradora no trabalho. Quando os atores de novela, Adam e Zack vêm à procura de ecstasy em uma tranquila noite de Natal, eles são surpreendidos ao descobrir Ronna cobrindo o turno de Simon. Desesperada por dinheiro, Ronna decide se tornar uma traficante de improviso.