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A família Bowen acaba de se mudar para uma nova casa. O pai, a mãe e os dois filhos parecem se adaptar bem ao novo lar, até começarem a perceber estranhas manifestações em casa, atingindo principalmente a filha pequena. Um dia, ela é sequestrada pelas forças malignas, fazendo com que os pais procurem a ajuda em especialistas no assunto, para recuperar a criança antes que seja tarde demais.
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16 de junho de 1959. O ator George Reeves (Ben Affleck), mais conhecido como o protagonista da série de TV "As Aventuras do Super-Homem", comete suicídio. O ato ocorreu no quarto de Reeves, deixando sua namorada, a aspirante a atriz Leonore Lemmon (Robin Tunney), e milhões de jovens fãs boquiabertos. Helen Bessolo (Lois Smith), a mãe de Reeves, não se conforma com a possibilidade de que seu filho tenha se suicidado e contrata o detetive Louis Simo (Adrien Brody), que tem por missão provar que o caso na verdade foi de assassinato. Simo passa a investigar Reeves, descobrindo seu antigo caso com Toni Mannix (Diane Lane), esposa de um poderoso executivo do estúdio MGM.
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Desde que foi capturada pela Corporação Umbrella, Alice (Milla Jovovich) passou por várias experiências biogênicas. Ela teve seus genes modificados, o que fez com que adquirisse poderes, sentidos e agilidade sobre-humanos. Agora ela precisa retornar à cidade de Racoon, onde recebe o apoio de Jill Valentine (Sienna Guillory) e Carlos Olivera (Oded Fehr) para eliminar um vírus mortal que ameaça fazer com que todo ser humano retorne como morto-vivo.