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Faz dois anos desde que o quarteto, conhecido como Wolfpack, quase escapou de um desastre em Bangkok. Agora, Phil, Stu e Doug vivem felizes em casa, mas Alan não. Ainda sem rumo na vida, Alan não tem tomado seus remédios e está vivendo sob impulsos naturais. Está nas mãos dos amigos ajudá-lo com sua crise pessoal, embarcando em uma viagem para o lugar onde tudo começou: Las Vegas.
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Quando a revolução iraniana invade a embaixada dos EUA em Teerã, seis cidadãos americanos escapam. Agora, somente um homem é capaz de tirá-los de trás das linhas inimigas. Tony Mendez é um brilhante agente da CIA que se especializou em fugas impossíveis, mas seu mais recente plano é tão audacioso quando desesperador. Disfarçados como equipe de produção de um filme, Tony e os fugitivos devem se esconder às vistas de todos e o menor deslize pode significar morte instantânea.
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Marvin Mage (Rob Schneider) é um fracote que sempre sonhou em ser um policial mas nunca teve físico para tal profissão. Sua vida era um completo fiasco até sofrer um grave acidente automobilístico, que quase o matou. Para salvar sua vida, um cientista decidiu por fazer uma inovadora cirurgia, que reconstruía seu corpo com órgãos de animais. A experiência dá certo e a partir de então Marvin fica famoso e se torna um superpolicial. Porém, logo os novos órgãos fazem com que Marvin passe a ter instintos animais, que se manifestam nas piores horas e das maneiras mais bizarras possíveis.
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Após dez mil anos de reinado, e já perto de aposentar-se, o Demônio decide no cargo. Revoltados, seus filhos Adrian e Cassius resolvem criar um inferno particular, e elegem Nova York para começar. Porém, a saída de Adrian e Cassius sela o portal do inferno, fazendo com que o Demônio vá perdendo seus poderes. A solução é pedir ao filho caçula, o atrapalhado Nicky, que falante, Nicky começa a experimentar sensações humanas e acaba se apaixonado por Valerie. Enquanto isso, a Terra fica cada vez mais perto de tornar-se um verdadeiro Inferno.
