Um grupo de cinco amigos americanos chegando à vida adulta viaja para o Panamá para relaxar e se reconectar. Eles fazem amizade com uma moradora local no bar do hotel e, apesar de alguns boatos ameaçadores, a garota vai contra as instruções do irmão e leva os americanos para um passeio pelas cataratas de uma selva próxima. O que começa como uma visita inocente a cataratas pitorescas logo se torna algo aterrorizante quando ela desaparece de repente. Conforme a noite cai, os amigos percebem, tarde demais, a verdade por trás dos rumores: o lendário sugador de sangue Chupacabra está os perseguindo.
Ray Keene (John Cusack) é um policial que tenta se reconciliar com seu filho, Chris (Jamie Anderson). Até que surge em seu caminho Frank Cordell (Morgan Freeman), um criminoso procurado pelo FBI. Ray consegue capturá-lo e tenta levá-lo à prisão, mas logo é perseguido pelo grupo comandado por Frank, que passa a caçá-los pela floresta.
