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Seis estudantes concorrem a um prestigioso estágio no FBI e se confrontam em uma ilha remota que esconde uma história aterrorizante.
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A jovem Heather Mason passou a vida fugindo, ao lado do pai, de forças que ambos nunca compreenderam muito bem. Mas quando seu pai desaparece misteriosamente, a jovem se depara com uma estranha e terrível realidade que guarda respostas sobre os pesadelos que a infernizam desde a sua infância. Não demora até que Heather descubra que não é a pessoa que imaginava ser, com a ameaça de ficar aprisionada em sofrimento eterno para sempre.
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Bobby Daggen (Sean Patrcik Flanery) lança livro e DVD, explorando sua experiência de ter escapado das armadilhas de Jigsaw (Tobin Bell). Ele reúne um grupo de sobreviventes para a gravação de um programa de televisão onde todos dão depoimentos sobre os momentos terríveis que passaram. Enquanto isso, novas mortes voltam a acontecer e sentindo-se pressionada por Hoffman (Costas Mandylor), a esposa de Jigsaw, Jill (Betsy Russell), decide contar a verdade para a polícia. Mas é tarde demais. Agora, um segredo de Daggen vai desencadear uma nova onda de terror.
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Depois de atacar sozinha o forte da Umbrella, as habilidades sobre-humanas de Alice são neutralizados. Agora, fugindo dos zumbis criados pelo vírus T, Alice se reúne a Claire Redfield e a seu irmão, Chris. Juntos, eles se refugiam com outros sobreviventes numa prisão abandonada, onde um bando de zumbis selvagens se interpõem entre eles e a segurança de "Arcadia". Para fugir desses mutantes sedentos por sangue eles precisarão de um arsenal. Mas a fim de enfrentar Albert, Wesker e a Umbrella a luta pela sobrevivência escalará a um novo nível de perigo.
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Na Ilha Plum, localizada na costa marítima norte-americana, vivem duas famílias que travam uma briga histórica. De um lado está o patriarca Capitão Patrick O'Flynn (Kenneth Welsh), que deseja acabar com os zumbis, e do outro lado está Seamus Muldoon (Richard Fitzpatrick), que faz de tudo para não deixar ninguém exterminar seus parentes mortos-vivos antes deles se curarem.
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O agente Stratham está morto. O novo responsável por espalhar o legado de Jigsaw (Tobin Bell) é o detetive Hoffman (Costas Mandylor). Quando o FBI chega perto de capturá-lo, Hoffman inicia um novo jogo. É quando o grande plano de Jigsaw é enfim revelado.
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Mark Hoffman é, aparentemente, a última pessoa viva disposta a seguir o legado deixado por Jigsaw. Porém, quando seu segredo é ameaçado, usando uma série de armadilhas, cada vez mais bizarras e terríveis, ele precisa iniciar uma caçada para eliminar todos os envolvidos.
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Jigsaw (Tobin Bell) está desaparecido. Agora auxiliado por sua aprendiz Amanda (Shawnee Smith), ele está sendo perseguido por um grupo de detetives. Enquanto isso, a médica Lynn Denlon (Bahar Soomekh) está na mira do psicopata. Após uma noite de plantão, ela é seqüestrada por Amanda e levada para uma casa abandonada, onde conhece Jigsaw. À beira da morte, ele seqüestra a doutora para que ela o mantenha vivo com seus conhecimentos médicos para ele poder completar mais um de seus jogos aterrorizantes.