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Após a desastrosa tempestade de comida no primeiro filme, Flint (Bill Hader) e seus amigos são obrigados a deixar a cidade de Boca Grande. Sem saída, ele aceita o convite de seu ídolo, Chester V (Will Forte), e junta-se à The Live Corp Company, que reúne os melhores inventores do mundo. Porém, quando descobre que sua máquina ainda funciona e agora cria perigosas comidas animalescas mutantes, Flint decide retornar e tentar salvar o mundo.
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Num feliz bairro suburbano há uma casa negra com a relva morta. Sem o conhecimento dos vizinhos, existe ali um vasto esconderijo secreto… rodeado por um pequeno exército de Mínimos está Gru, um super-vilão que planeia roubar a Lua. Gru adora tudo o que é mau. É um vilão profissional... até ao dia em que encontra três pequenas orfãs, que vêm nele algo que ninguém mais viu: um potencial pai.