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1981, Colômbia. Líder do Cartel de Medellín, Pablo Escobar (Javier Bardem) é um dos maiores traficantes de cocaína para os Estados Unidos, o que faz com que governo de Ronald Reagan insista na criação de um tratado entre os dois países que permita que ele seja julgado em solo americano. Decidido a combater tal ideia, Escobar se candidata e é eleito deputado federal. Paralelamente, ele se envolve com Virginia Vallejo (Penélope Cruz), uma popular apresentadora de TV que não se importa em como o amante consegue sua fortuna, apenas em como o dinheiro é empregado.
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Num apartamento de Manhattan vive o cão Max, um pequeno terrier que sente a sua posição ameaçada com a chegada de outro cão, Duke. Mas a rivalidade inicial será suplantada pela necessidade de cooperação quando ambos se perdem nas ruas da cidade e acabam por provocar a ira de Pompom, líder de um bando de animais abandonados que planeia uma vingança contra os humanos.
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Após a desastrosa tempestade de comida no primeiro filme, Flint (Bill Hader) e seus amigos são obrigados a deixar a cidade de Boca Grande. Sem saída, ele aceita o convite de seu ídolo, Chester V (Will Forte), e junta-se à The Live Corp Company, que reúne os melhores inventores do mundo. Porém, quando descobre que sua máquina ainda funciona e agora cria perigosas comidas animalescas mutantes, Flint decide retornar e tentar salvar o mundo.
