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Após a desastrosa tempestade de comida no primeiro filme, Flint (Bill Hader) e seus amigos são obrigados a deixar a cidade de Boca Grande. Sem saída, ele aceita o convite de seu ídolo, Chester V (Will Forte), e junta-se à The Live Corp Company, que reúne os melhores inventores do mundo. Porém, quando descobre que sua máquina ainda funciona e agora cria perigosas comidas animalescas mutantes, Flint decide retornar e tentar salvar o mundo.
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Apesar de não ter mais os movimentos da perna, o ex-fuzileiro naval Jake Sully ainda sente que pode ser um guerreiro. Sua intuição começa a se tornar realidade quando ele viaja anos-luz até a estação espacial montada no Planeta Pandora. Habitado por grandes seres azuis, os Na´vi, o local tem uma atmosfera fatal para qualquer terrestre. Por isso, oficiais criaram o programa Avatar, em que um corpo biológico, híbrido de humano e Na´vi, pode ser comandado a distância.