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O tempo passou para Rambo, agora ele vive recluso e trabalha em um rancho que fica na fronteira entre os Estados Unidos e o México. Sua vida antiga marcada por lutas violentas, mas quase sempre vitoriosas, ficou no passado. No entanto, quando a filha de um amigo é sequestrada, Rambo não consegue controlar seu ímpeto por justiça e resolve enfrentar um dos mais perigosos cartéis do México.
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A vida de Frank sofre uma reviravolta quando sua esposa e filha são assassinadas. Determinado, faz um voto de silêncio e transforma-se em um homem sem limites. Agora, lutará até o fim para se vingar.
