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Emily Jenkins (Renée Zellweger) é uma dedicada assistente social que está diante do caso 39, referente à garota Lilith Sullivan (Jodelle Ferland). Os pais de Lilith tentam feri-la, o que faz com que Emily intervenha. Encantada com a garota, Emily oferece que more com ela até que seja encontrada uma família adotiva. Só que há um mistério por trás da garota, já que todos que se aproximam dela aparentam enlouquecer.
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Há vinte anos, uma nave extraterrestre apareceu sobre a Terra. Os Humanos esperavam um ataque hostil ou observar grandes avanços tecnológicos. Em vez disso, encontraram um grupo de não-humanos refugiados, possivelmente os últimos sobreviventes da sua espécie. Enquanto as Nações de todo o Mundo discutiam sobre o que fazer com eles, as criaturas foram relegados para um gueto - Distrito 9. A Multi-National United (MNU), uma empresa de segurança privada, e também a maior fabricante de armas do Mundo foi contratada para supervisionar os visitantes. O verdadeiro objectivo da MNU é descobrir o segredo para a activação das armas mais poderosas, que requerem o DNA dos não-humanos. O clima de tensão entre os não-humanos e os humanos surge quando um agente de campo da MNU, Wikus van der Merwe, contrai um vírus misterioso que começa a converter o seu próprio DNA.
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A filha de Eve (Natasha Henstridge), Sara (Sunny Mabrey), faz parte da 3ª geração de alienígenas na Terra. Existem outros da sua espécie, mas Sara é mais resistente aos diversos tipos de doença do planeta. Ela vive na casa de um professor universitário, Abbot (Robert Knepper), que a seqüestrou do governo quando era apenas um bebê, ou seja, poucos dias atrás, pois ela cresce 15 centímetros por dia e em breve será uma adulta. Abbot quer criar o espécime perfeito e obter reconhecimento internacional, mas várias coisas começam a dar totalmente e mortes acontecem. Além disto outros alienígenas mestiços começam a apresentar sérios problemas de saúde, mas uma dela, Amelia (Amelia Cooke), parece estar disposta a tudo para poder sobreviver.
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Desde que foi capturada pela Corporação Umbrella, Alice (Milla Jovovich) passou por várias experiências biogênicas. Ela teve seus genes modificados, o que fez com que adquirisse poderes, sentidos e agilidade sobre-humanos. Agora ela precisa retornar à cidade de Racoon, onde recebe o apoio de Jill Valentine (Sienna Guillory) e Carlos Olivera (Oded Fehr) para eliminar um vírus mortal que ameaça fazer com que todo ser humano retorne como morto-vivo.
