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Tudo o que Frank Moses (Bruce Willis) queria era levar uma vida normal ao lado da namorada Sarah (Mary-Louise Parker), mas seu sonho vira um pesadelo quando seu parceiro Marvin Boggs (John Malkovich) aparece com uma novidade: suas vidas estão em perigo. Frank não dá muito crédito para as palavas do amigo, mas logo se vê forçado a acreditar que algo está acontecendo quando acaba sendo levado para um interrogatório e quase é morto. Agora, ele tem certeza de que sua cabeça e a de seu melhor amigo estão a prêmio. A questão é descobrir porque e como evitar que isso aconteça, nem que para isso eles tenham que correr o mundo, reeconcontrar velhos parceiros, na figura de Victoria (Helen Mirren) e enfrentar antigos inimigos, como o poderoso Han (Byung-Hun Lee). A caçada está só começando.
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Perseu (Sam Worthington) descobre que é o filho mortal de Zeus (Liam Neeson), mas recusa-se a aceitar tal condição. Contudo, para salvar a cidade de Argos da fúria dos deuses do olimpo e da vingança de seu tio Hades (Ralph Fiennes), ele vai ter que enfrentar uma perigosa jornada contra terríveis criaturas como a Medusa para salvar os simples mortais e a bela Andrômeda (Alexa Davalos) do sacrifício para o monstro Kraken.
