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1981, Colômbia. Líder do Cartel de Medellín, Pablo Escobar (Javier Bardem) é um dos maiores traficantes de cocaína para os Estados Unidos, o que faz com que governo de Ronald Reagan insista na criação de um tratado entre os dois países que permita que ele seja julgado em solo americano. Decidido a combater tal ideia, Escobar se candidata e é eleito deputado federal. Paralelamente, ele se envolve com Virginia Vallejo (Penélope Cruz), uma popular apresentadora de TV que não se importa em como o amante consegue sua fortuna, apenas em como o dinheiro é empregado.
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Um chefão do tráfico colombiano assume o controle das rotas para os EUA. Agora, cabe a um atirador de elite e a uma policial a missão de acabar com ele e seu cartel.
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Tudo corria bem nas Indústrias Belko, mais um dia normal de trabalho. No entanto, tudo muda repentinamente para os funcionários da empresa quando eles descobrem que, na verdade, são cobaias humanas e que terão que seguir as ordens de uma misteriosa voz, que se anuncia apenas através dos alto-falantes instalados no prédio, mesmo que isso signifique matar os colegas de trabalho para sobreviver.