No Rio Amazonas, um grupo encontra a Megapiranha, uma espécie pré-histórica, que supostamente morreu há milhões de anos e ainda vive isolada num afluente do rio. Mas através da interferência humana no ambiente local, as megapiranhas conseguem escapar de seu local isolado, matando todos que cruzam seu caminho, indo em direção da Flórida, no auge da temporada turística
Uma onda gigantesca faz com que um luxuoso transatlântico, chamado Poseidon, tombe e fique de cabeça para baixo em alto mar. Poucos são os sobreviventes, que precisam se unir. O capitão Michael Bradford (Andre Braugher) sugere que todos aguardem por socorro no local em que estão, mas John Dylan (Josh Lucas), um jogador profissional, prefere buscar um lugar que lhe dê maior segurança. A atitude de Dylan atrai outros sobreviventes, que decidem segui-lo. Entre eles está Robert Ramsey (Kurt Russell), que está desesperado por não conseguir encontrar sua filha, Jennifer (Emmy Rossum), e o noivo dela, Christian (Mike Vogel). Também se juntam a eles Maggie James (Jacinda Barrett) e seu filho Conor (Jimmy Bennett), a passageira clandestina Elena Gonzalez (Mia Maestro) e Richard Nelson (Richard Dreyfuss), um homem que embarcou no navio em dúvida se queria viver. Desperados em encontrar uma saída, o grupo se embrenha no aço retorcido enquanto o navio cada vez mais vai se enchendo de água.
Washburn (Jimmy Fallon) é um atrapalhado policial, que por causa de sua má direção faz com que uma operação policial termine em acidente. Após ter sua carteira de motorista cassada, ele é designado para fazer patrulhas pela cidade. Um dia ele ouve, através do rádio da polícia, um alerta sobre um assalto a banco. Decidido a recuperar o prestígio perdido, Washburn resolve tentar prender os bandidos. Porém, para perseguir os assaltantes ele precisa da ajuda de Belle (Queen Latifah), uma taxista que tirou recentemente sua carteira de motorista. Belle sonha em ser piloto da Nascar, mas o mais próximo que chegou dele é dirigir pelas ruas de Nova York. Juntos eles perseguem um bando de assaltantes a banco brasileiras, lideradas por Vanessa (Gisele Bündchen).
Cinco anos após os acontecimentos do primeiro filme, em que Mia decide tornar-se a princesa de Genóvia, ela se muda para o palácio real de sua avó, Clarisse. É então informada de que não permanecerá como princesa por muito tempo, já que em breve terá que ser coroada rainha. No entanto, a legislação genoviana estabelece que as futuras rainhas devem se casar antes de serem empossadas no cargo. Surge, por isso, uma legião de pretendentes repentinamente na vida da jovem.
