Clifford era um pequeno filhotinho de cachorro vermelho que vivia em uma casa repleta de amor e cuidado. Porém, o amor de sua jovem dona, Emily Elizabeth, por ele é tão grande, que o cão cresce até atingir um tamanho gigantesco.
Quando a primeira missão tripulada a Marte sofre um catastrófico e misterioso desastre, uma missão de salvamento é enviada para investigar a tragédia e trazer de volta possíveis sobreviventes.