Nathan Drake e seu parceiro canastrão Victor "Sully" Sullivan embarcam em uma perigosa busca para encontrar o maior tesouro jamais encontrado. Enquanto isso, eles também rastreiam pistas que podem levar ao irmão perdido de Nathan.
Elena, uma cientista brilhante, inventa Calisto, fonte de energia sustentável revolucionária. Quando sua criação acaba nas mão erradas, ela pede a ajuda das Panteras para evitar que o projeto seja usado como arma de destruição em massa.
