Peter Parker lleva una vida muy ocupada, compaginando su tiempo entre su papel como Spider-Man, acabando con los malos, y en el instituto con la persona a la que quiere, Gwen. Peter no ve el momento de graduarse. No ha olvidado la promesa que le hizo al padre de Gwen de protegerla, manteniéndose lejos de ella, pero es una promesa que simplemente no puede cumplir. Las cosas cambiarán para Peter cuando aparece un nuevo villano, Electro, y un viejo amigo, Harry Osborn, regresa, al tiempo que descubre nuevas pistas sobre su pasado.
Debido a una confusión, un anónimo donante de esperma se entera después de 20 años que es el padre biológico de 533 niños. Los niños han crecido y ahora debe decidir si presentarse o no ante los 142 que le han demandado para conseguir revelar su identidad.
Imogene (Kristen Wiig) es una exitosa dramaturga de Nueva York que finge su suicidio como estratagema para intentar recuperar a su ex novio... y lo único que consigue es quedarse bajo la custodia de su madre, Zelda (Annette Bening), una adicta al juego.
