Guerra Fría (1957). Indiana Jones (Harrison Ford) y su amigo Mac (Ray Winstone) acaban de escapar de las garras de unos agentes soviéticos en un remoto aeropuerto. El decano de la Universidad (Jim Broadbent) le confiesa a su amigo el profesor Jones que las últimas misiones de Indy han fracasado y que está a punto de ser despedido. Mientras tanto, Indiana conoce a Mutt (Shia LaBeouf), un joven rebelde que le propone un trato: si le ayuda a resolver un problema personal, él, a cambio, le facilitaría uno de los descubrimientos más espectaculares de la historia: la Calavera de Cristal de Akator, que se encuentra en un lugar remoto del Perú. Pero los agentes soviéticos, dirigidos por la fría y bella Irina Spalko (Cate Blanchett), tienen el mismo objetivo.
Tim (Ben Stiller) y Nick (Jack Black) son íntimos amigos, vecinos y compañeros de trabajo. El éxito que alcanza Nick con un invento suyo, en el que Tim no quiso participar, hará que éste se muera de envidia.
Reuben Feffer le tiene aversión al riesgo, pero su ordenada y planificada vida se complica cuando, durante su luna de miel, su mujer se interesa por un musculoso instructor cubano de submarinismo. Al mismo tiempo, entra en escena Polly, una amiga suya de la infancia, que lo introduce en los deportes de riesgo, la comida picante y el baile de la salsa. En definitiva, le enseña a vivir despreocupadamente y a disfrutar de cada momento.
