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Nueva York está en peligro debido a que Shredder y El Clan del Pie, dominan la ciudad y ejercen un férreo control sobre todo, incluyendo policía y políticos. Pero cuatro héroes, Leonardo, Michelangelo, Donatello y Raphael, saldrán de las alcantarillas y con la ayuda de la reportera April y su compañero Vern Fenwick intentarán salvar la ciudad.
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Un grupo de simios con grandes cualidades para la supervivencia toma las calles, liderado por César, un simio dotado de una inteligencia y unos instintos superiores para cualquier primate. Ante la necesidad de libertad, esta raza animal decide no doblegarse ante los humanos. Tendrá que luchar contra un grupo de humanos que han sobrevivido a una fuerte epidemia, desatada en la década anterior. Ambas partes han establecido una tregua, pero se verá interrumpida.
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Policías de otro mundo persiguen a espíritus monstruosos quienes intentan escapar del juicio final escondiéndose entre los vivos. Cuando descubren un plan que podría acabar con toda la vida, ellos deben trabajar para restaurar el equilibrio cósmico.
