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Tras eliminar a algunos de los miembros de la banda que intentó asesinarla el día de su boda, "Mamba Negra" prosigue su venganza e intenta acabar con el resto de la banda, en especial con su antiguo jefe, Bill, que la dio por muerta dejándola en coma.
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Un año después de ser acosada por Ben Willis, la víctima mortal de un accidente en el que ella estuvo implicada junto a sus amigos, Julie ha dejado su ciudad natal para ir a la Universidad. Una extraña llamada le anuncia que es la ganadora de un fin de semana en una isla paradisiaca, lugar en el que la pesadilla vuelve a repetirse.
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En Anaconda, un equipo de cine documental dirigido por el antropólogo Steven Cale (Eric Stoltz) y la directora Terri Flores (Jennifer Lopez) entra en el misterioso mundo del Amazonas para buscar a los legendarios indios shirishama. El cámara Danny (Ice Cube) se huele el peligro cuando el equipo recoge a un sospechoso pasajero: Paul Sarone (Jon Voight), un "hombre del río" carismático y solitario cuyos supuestos conocimientos sobre los shirishama atraen al equipo. Pero el motivo de Sarone para llevar al equipo a las profundidades del río es su oscura búsqueda de una letal anaconda de 12 metros, y lo sacrificará todo y a todos para encontrar a su rival. La expedición se convierte en una pesadilla en la jungla cuando Sarone lleva al equipo directamente a las fauces de la serpiente asesina y deben recurrir a sus recursos más primarios para sobrevivir.
