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Após ser traída e quase assassinada por Bill e pelo seu antigo grupo, o Esquadrão Assassino de Víboras Mortais, a Noiva está de volta, disposta a cobrar a quem destruiu a sua vida e a matar Bill.
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Lembra-se de Ben Willis? Ele é o pescador que assassinou o rapaz que estava dirigindo o carro que saiu da estrada, causando o acidente fatal que matou sua filha Sara... Ele é o homem da capa, com um gancho na mão, em busca de justiça sangrenta... Bem, ele está de volta. É difícil esquecer um homem que se recusa a morrer.
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Uma equipe de filmagem chega à Amazônia para fazer um documentário sobre a tribo shirishama. Guiados pelo misterioso Paul Sarone, o grupo descobre que está envolvido em uma perigosa caçada à serpente rara e gigantesca conhecida como Anaconda. O jogo vira quando o grupo percebe que o animal é inteligente e tem um plano bem elaborado para devorar um a um.