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Una pareja de adolescentes -Richard (Ryan Gosling), el más popular de clase, y el tímido Justin (Michael Pitt)-, ambos de buena familia y con una mente fría y siniestra, intentan conseguir el crimen perfecto. Para demostrarlo asesinan a una mujer con el único fin de demostrar que son lo suficientemente inteligentes como para salir impunes de cualquier situación. La detective Cassie Mayweather (Sandra Bullock, también la productora ejecutiva del film) y su compañero Sam (Ben Chaplin) serán los encargados de investigar el caso.
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Betty, una joven aspirante a actriz, llega a Los Ángeles para convertirse en estrella de cine y se aloja en el apartamento de su tía. Allí conoce a Rita, una mujer que padece amnesia a causa de un accidente en Mulholland Drive. Las dos juntas deciden investigar quién es Rita y cómo llegó hasta allí.
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Fred Madison, un músico de Jazz, recibe una serie de misteriosas cintas de video en las que aparece con su mujer Renée dentro de su propia casa. En la última, que Fred ve a solas, junto a él aparece su esposa muerta.