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Justin Pendleton (Michael Pitt) e Richard Haywood (Ryan Gosling) são dois estudantes brilhantes que decidem praticar um crime perfeito. Após cometerem seu primeiro assassinato a detetive Cassie Mayweather (Sandra Bullock) e seu parceiro Sam Kennedy (Ben Chaplin) são encarregados de solucionar o caso. Durantes as investigações para descobrir o autor dos crimes, a dupla descobre detalhes sobre o passado dos estudantes que podem explicar o porquê deles terem cometido tais assassinatos.
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Mulholland Drive é uma estrada que atravessa a região serrana a Oeste de Hollywood. Nessa estrada, um acidente de carro faz com que uma jovem mulher perca completamente a memória, acabando por se refugiar na casa onde vive Betty, uma outra jovem que foi para a cidade a fim de tentar singrar no mundo do cinema. Ali, ela identifica-se como Rita, mas assume não saber se é realmente esse o seu nome. Juntas, vão tentar descobrir a verdade acerca de Rita, numa história de amor, ciúme, sucesso e fracasso, onde tudo é silêncio, sonho e ilusão... e nada, realmente nada, é o que parece ser.
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Fred Madison (Bill Pullman) é acusado, sob misteriosas circunstâncias, de matar sua esposa Renee (Patricia Arquette). Ele logo se vê transformado em um outro homem, Pete Dayton (Balthazar Getty), possuindo uma vida completamente diferente. Quando Pete é solto no seu corpo e na sua mente, as coisas ficam cada vez mais misteriosas e intrigantes.
