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Mucho antes de convertirse en un genio del mal, Gru no era más que un chaval de 12 años en plenos años 70 tratando de conquistar el mundo desde el sótano de su casa de un barrio residencial cualquiera. Y no le iba demasiado bien. Pero cuando Gru se cruza en su camino con Kevin, Stuart, Bob, y Otto —un nuevo Minion con aparato en los dientes y desesperado por sentirse aceptado—, esta inesperada familia unirá fuerzas para construir su primera guarida, diseñar sus primeras armas y llevar a cabo sus primeras misiones.
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A Gru lo han despedido. Se ha quedado sin trabajo porque ha dejado escapar al supervillano Balthazar Bratt, estrella infantil de los años 80 que con la llegada de la pubertad lo perdió todo y ha estado creando el caos en todo el planeta. Además, Gru va a conocer a su hermano gemelo Dru y tendrá que decidir si está listo para continuar la tradición familiar de dedicarse al crimen, y unirse a el para llevar a cabo un último golpe. Aunque ha dejado esa vida atrás… ¿volverá a convertirse Gru en un villano?
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Buster es un koala que posee y dirige un gran teatro que está pasando por un momento muy delicado. Para arreglar la situación y recuperar la gloria perdida, organizará el concurso de canto más grande del mundo, que atrae a multitud de animales que buscan convertirse en estrellas. Entre ellos encontramos a un bromista y arrogante ratón, una elefanta adolescente que tiene pánico escénico, una cerda que padece estrés debido a su camada de 25 lechones, un joven gorila proveniente de una familia de gánsteres y una puercoespín que tiene su propia banda de rock alternativo.
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La película de animación de los estudios Universal, giraba en torno a una apacible y colorida población en la que vivía el malvado Gru. Ayudado por su batallón de Minions, unos pequeños seres de color amarillo, intentaron robar la Luna, aunque no todo acabó como esperaban. Tres niñas curiosas y algo traviesas se cruzaron en su camino, entorpeciéndole todos sus planes y conviertiendo su objetivo en una alocada hazaña interestelar. Ahora, 'Gru, mi villano favorito 2', narra una nueva aventura en la que Gru volverá a estar acompañado de simpáticos humanoides.
