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第二次ネオ・ジオン戦争(シャアの反乱)から12年。 U.C.0105——。地球連邦政府の腐敗は地球の汚染を加速させ、強制的に民間人を宇宙へと連行する非人道的な政策「人狩り」も行っていた。 そんな連邦政府高官を暗殺するという苛烈な行為で抵抗を開始したのが、反地球連邦政府運動「マフティー」だ。リーダーの名は「マフティー・ナビーユ・エリン」。その正体は、一年戦争も戦った連邦軍大佐ブライト・ノアの息子「ハサウェイ」であった。 アムロ・レイとシャア・アズナブルの理念と理想、意志を宿した戦士として道を切り拓こうとするハサウェイだが、連邦軍大佐ケネス・スレッグと謎の美少女ギギ・アンダルシアとの出会いがその運命を大きく変えていく。
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人里離れたジャングルの奥地に、厳しい掟で守られたポケモンたちの楽園・オコヤの森があった。そこへ偶然やって来たサトシとピカチュウの前に、幻のポケモン、ザルードによってポケモンとして育てられた少年ココが現れる。自分のことをポケモンだと信じて疑わないココにとって、初めての「ニンゲンの友達」となるサトシ。そんな中、突如としてオコヤの森に危機が迫り……。
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マサラタウンで暮らす少年サトシは、ポケモントレーナーの資格を得る10歳の誕生日を楽しみにしていたが、当日の朝に大寝坊をしてしまう。慌ててオーキド研究所へポケモンをもらいに行ったサトシに残されていたのは、人間に懐こうとしないピカチュウだけだった。サトシとピカチュウはぶつかりあいながらも友情を深めていき、旅立つ日に偶然にも上空を飛んでいた伝説のポケモンと言われるホウオウを見て、いつか一緒に会いに行こうと約束する。旅の途中で出会ったトレーナーからホウオウにまつわる言い伝えを聞かされたサトシたちは、いつの間にかサトシの影に潜んでいた謎のポケモン、マーシャドーに導かれるようにして、ホウオウが住むテンセイ山を目指す。
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イッシュ地方を手中に収めるべく暗躍していた組織「プラズマ団」。今ではサトシとNらの活躍で壊滅してしまった彼らは過去に絶滅したポケモンを現世に蘇らせていた。それが3億年前までに生息していたといわれる古代のポケモン「ゲノセクト」だった。化石から復元させられた5体のゲノセクトは背中に砲台を取り付けられた。だが5体は人間への憎しみを芽生えさせプラズマ団から逃げ出してしまう。そして現在。ゲノセクト達は元々いた住処へと帰ってきたが、そこは既に変わり果てていた。そこへ人間がミュウの遺伝子を使って生み出したポケモン「ミュウツー」が現れる。ゲノセクトの声を感じてやって来たミュウツーは彼らの心を読み、自分と同じ境遇を持つゲノセクトを救おうとする。しかし、赤い体色のゲノセクトがそれを拒否すると仲間を従わせ、ミュウツーを攻撃。そのまま去ってしまう。