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裏社会の顔役・藤堂は、不二子と結託してルパンにとあるオークションに出品される宝石「人魚の鱗」を盗むように脅迫する。複数の事情の元、「人魚の鱗」が売り出されるオークション会場から見事に盗み出したルパンだったが、藤堂は秘書の美沙と共に、参加者の一人で宝石の出品者氷室の策により、彼の用心棒である殺し屋・影浦に殺されてしまった。盗み出した「人魚の鱗」が偽物だと知ったルパンは、姿を現した不二子から氷室の狙いが八百比丘尼の財宝であることを聞かされ、人魚の鱗と共に財宝の封印を解く第2の鍵「龍鱗石」を盗み出す。
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ルパン、次元、五エ門の3人はドイツのプローラに潜入し、かつて日本がナチス・ドイツと同盟を結んでいた当時に友好の証としてアドルフ・ヒトラーへ提供された「地獄如来像」を盗み出す計画を実行。大規模な警備をものともせずに像を盗み出し、銭形の追跡から逃れようとしていた途中、像を狙うモルガーナの戦闘ヘリに襲撃される。ヘリのミサイル攻撃からルパンは辛くも逃げ切るが、銭形は爆炎に巻き込まれてしまい、煙の中から彼のトレードマークの帽子だけが転がり出てきた。後日、銭形の葬儀がしめやかに行われた。ルパン達は自分達なりの方法で銭形の冥福を祈り、再び動き出す。
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不二子の頼みで、どんな願いも叶う「魔法のランプ」を手に入れたルパン。しかし銭形の妨害により、次元との待ち合わせ場所から遠ざかってしまう。ルパンは「擦れば魔人が出てきて助けてくれるのでは?」と冗談半分でランプを擦ると、ランプから妖精と名乗る美女が出てきて願いを叶えてくれるという。ただし、人生の半分を失ってしまうと言うリスクを聞いた途端、突然ルパンは見知らぬ場所におり、半日分の記憶を失ってしまう。
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2007年夏、北海道浜中町の霧多布岬近くの海底でサルベージをしているルパン一行。目的は「白きたまゆら」なる秘宝だ。ところが、その途中で例によって銭形警部が現れ、不二子を置いてけぼりにしたまま水上チェイス、カーチェイスを始める事になってしまった。ルパン一行の車が道路に上ったところで、その怪異は起きた。周りの車の運転手が次々と消えていく。ワケも解らぬまま、ルパン一行は岬の灯台にたどり着く。そこで待ち構えていたのは、魔毛狂介と名乗る怪しげな男だった。魔毛の介入により、ルパン一行と追ってきた銭形は白い光に飲まれ、気がつくと戦場のど真ん中にいた。
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あるニューヨークの競馬場。人気No.1の競走馬・ワシントンが優勝。しかし、騎手はルパンであり、麻酔銃で眠らせるという姑息な手を使っていたため、銭形には正体を見破られていた。もちろん、ルパンはワシントンとその競走馬に賭けて大金を手に入れた次元と共に競馬場を逃走した・・・、という6日後に行うその競馬場の売上金の強奪計画の完璧なシミュレーションをある宿舎で立てたルパン。前祝だと街へと繰り出し、途中用事を思い出した次元と別れたとルパンは、怪しげな男たちに追われている少女・ミシェルを助ける。彼女はルパンに悪事を働いている父親・ガズ・キューイックからダイヤ「女神の涙」を奪い、悪事を阻止してほしいという依頼を受ける。6日後には競馬場の金、上手くすればダイヤも手に入るかもしれないとふんだルパンは彼女の依頼を受けることにする。
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フランスのバスティーユで、トラックに積まれていたブルボン朝の財宝がトラックごと奪われた。銭形は犯人をルパンだと思いトラックの追跡を始める。しかし、犯人はルパンではなく左腕に蝶のタトゥーを入れた金髪の少女だった。そこにルパンがやってきてトラックに潜入するが、次元の前でトラックごとさらわれてしまう。ルパンをさらったのは、マルコヴィッチというかつてアルカトラズ連邦刑務所から脱走した男で、不二子を人質にとり、世界一の警備を誇るグラン・バトー博物館にある、手に入れた者全てが謎の死を遂げるという魔の宝石ブルズ・アイを盗んで来るようルパンに要求する。
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ルパンと次元がマフィアのイワン・クロコビッチ(通称、ラッツ)が経営するカジノから現金を盗む。その半分を飛行機に使うが、ルパンの無理な操作で飛行機はスコットランドに墜落。墜落先の教会ではルパンの旧友マーク・ウィリアムズの葬儀が行われていた。その夜ルパンと次元はマークの盗品保管庫に行き、ロシアのツングスカに墜落したUFOのカケラトリックダイヤを盗もうとした。しかしそこにトリックダイヤは無く、銭形警部に捕まってしまう。しかし不二子のおかげで見事に逃亡。ルパンたちは教会の地下に行き、トリックダイヤを手に入れるには、マークが以前に盗んだ芸術作品(それらはベーブ・ルースなど歴史的人物に纏わるものだが、傍から見ると下らない代物ばかり)6つをルパンたちが元の場所に七日以内に返却しなくてはならない事を知る。
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ある夜、次元は女性記者のエリナにルパン三世との出会い、いわゆる「ファーストコンタクト」を語り始めた。 ルパンとその仲間達の出会いが初めてあかされる。次々と起こる事件の中、出会うルパンと次元。その中で友情、裏切りが描かれる。そこにルパンと不二子の初めての出会いも織りまぜ、話は二転三転する。また、犯人捜査のため、警視庁からニューヨーク市警を訪れた銭形もはじめてルパンと遭遇する。そして、斬鉄剣を求めて五ェ門も登場する。今回のお宝「クラム・オブ・ヘルメス」を追う中で、錯綜する人間関係。おなじみのメンバーである次元、不二子、五ェ門、銭形警部は一体どのようにして出会ったのか。そして、ルパンと次元はそれぞれ相手の腕前をどう思っているのか、また五ェ門の持っている斬鉄剣の秘密など、ルパンと仲間達の過去が今明らかになる。
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サンフランシスコ沖に浮かぶ違法カジノ船「マシンガン・ケリー号」から金を奪おうと、船に乗り込んだルパン・次元・不二子・五ェ門の4人であったが、ルパンからの予告状を見て現れた銭形警部の活躍によって計画は失敗してしまう。しかし、ルパンの真の狙いはカジノ船の金ではなく、船が調査している海底の地形データであり、ルパンはそちらを盗む事には見事成功していた。ルパンは、そのデータを基にサンフランシスコ沖に眠る沈没船「ヤンキー・スレード号」に積み込まれていた金塊を手に入れようとしていたが、カジノ船の持ち主である秘密結社「シークレットセブン」に誘拐されてしまう。
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1カラットもない安物の指輪、マルケスの記念指輪がニューヨークのオークション会場に出品された。呆れ返る衆人をよそに、一人の紳士が百万ドルの値を付けるが、1$差でバンク・オブ・ワールド頭取のシンシアに競り負けてしまう。 そこへ銭形警部が現れた。 シンシアと競り合っていた紳士の正体はルパンだったのだ。 ルパンは指輪を奪い逃走しようとするが、シンシアの部下ナビコフに奪われてしまう。指輪には、持っているだけで世界の王になれるというブローチの所在を示す秘密が隠されていて、シンシアもそのブローチを狙っていたのだ。
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不二子の依頼でスイス銀行を建物ごと盗み出したルパン。建物内には旧ソビエト連邦の隠し財産などの大量の美術品が眠っていたが、不二子の本当の狙いは一つ。1492年、クリストファー・コロンブスがアメリカ大陸を発見した際、偶然入手した品物―無限の力を秘めると言う財宝のありかが記された「コロンブス・ファイル」と言う書類だった。持ち逃げしようとする不二子を難なく制し、そのことを知ったルパンは不二子と手を組む条件で良いムードになるはずだったが、突然打ち込まれてきたミサイルの妨害で手に手をとり逃げ出す羽目になってしまう。
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時価二千億とも言われる徳川家の財宝。それは今でも東京のどこかに眠っており、その在処は徳川慶喜を写した2枚のガラス乾板、通称「巽の慶喜」と「乾の慶喜」に記されているという。そのガラス乾板は今、人工島にテーマパーク「アクアポリス」を建設した若き実業家であるマイケル・スズキが所有していた。月曜日、さっそくルパンは、スズキの依頼で銭形が運搬担当している「巽の慶喜」を狙うが、銭形の機転で計画は失敗。火曜日、仲間に協力を求めようとするルパンであったが、不二子と五ェ門の行方はつかめず、次元に至っては虫歯のために銃を撃つのもままならないありさま…。結局次元からも協力を断られたルパンは、仕方なく単独で行動を開始した。一方、銭形のもとには雑誌記者の一色まりやが取材に押しかけてくる。
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ルパンの名を利用した偽の犯行予告状の差出人を確かめるべく、アメイタリア国副大統領の誕生パーティーに潜入したルパン。銭形警部率いる警官隊と大捕り物を繰り広げる最中、会場に乱入した謎の暗殺集団「タランチュラ」によって主催者であった副大統領が暗殺されてしまう。混乱の中、ルパンを追いつめた銭形であったが、直後にルパンの眼前で凶弾に倒れる。そしてルパンは、銭形を撃った銃がかつて自身が愛用した忘れ形見のシルバーメタリックのワルサーP38であることを知る。
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「ベイビィ、これがトワイライトと言われるダイヤだ…」そう言ってヨーロッパ暗黒街の全てを知る老首領ドルーネは、ルパン三世に1つの大きなピンク・ダイヤを手渡した。変則的なカッティングが施されたそのダイヤは、ドルーネによるとモロッコのある民族の隠し財宝の鍵になっているということをルパンに告げる。早速モロッコに向かったルパンであったが、モロッコに向かう列車の車中で、銭形警部が仕掛けた「ルパン逮捕作戦」にハメられてしまい警官隊に取り囲まれてしまう。だがそこへ、特殊暗殺工作部隊を率いて忍者傭兵の貞千代が乗り込んできて、列車内は大混乱に陥る。
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第二次世界大戦中、マレー半島を舞台に暴れまくった強盗団のボス、ハリマオが残した時価800億ドルともいわれている財宝。その財宝のありかは、熊・鷹・猿の三体の像に隠されている。そこでルパンはアラスカの美術館に保管されている熊の像を盗み出し、次元にバイトとして雇われた五ェ門も連れて、鷹の像があるアムステルダムへと向かった。だが、その財宝を狙う人物がもう1人いた。元イギリス情報部の諜報部員で、あの007のモデルにもなったイギリス貴族のアーチャー卿である。アーチャーはユーロトンネルの爆発落盤事故によってロイド保険に70億ドル以上の負債を抱えていた。そこで、その返済のためにハリマオの財宝をあてようと考えたのだ。
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初代石川五右衛門没後四百年の歌舞伎を観賞する五ェ門は、先祖の最期に震えながら涙していた。すると、いきなり屋根裏から忍者軍団が姿を現し、五ェ門を襲ってきた。彼らの投げる手裏剣を五ェ門は斬鉄剣で斬りおとしていく。忍者軍団の追撃をうけながらも、五ェ門は応戦しながら逃走していく。一方、歌舞伎に興味のないルパンと次元はゲームセンターで暇つぶし。ルパンはUFOキャッチャーに3000円も突っ込む始末で、クロスワードパズルにはまっている次元の制止に対しても、「狙った獲物は絶対に逃がさねぇってのがな、ルパン家のモットーなんだよ!」と制止を振り切るありさま…。やっとの思いで景品を手に入れたルパンだったが、その矢先に五ェ門と忍者軍団が目の前を走り去っていったためその後を追う。