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幼少のころ、幼なじみの祈本里香を交通事故により目の前で失った乙骨憂太。「約束だよ 里香と憂太は大人になったら結婚するの」怨霊と化した里香の呪いに苦しみ、自身の死を望む乙骨だったが、最強の呪術師・五条悟によって、呪術高専に迎え入れられた。そして、同級生の禪院真希・狗巻 棘・パンダと出会い、乙骨はある決意をする。「生きてていいって自信が欲しいんだ」「僕は呪術高専で里香ちゃんの呪いを解きます」一方、乙骨たちの前にかつて一般人を大量虐殺し高専を追放された最悪の呪詛師・夏油 傑が現れる。「来たる12月24日 我々は百鬼夜行を行う」呪術師だけの楽園を標榜する夏油は、非術師を殲滅させんと、ついに新宿・京都に千の呪いを放ち――果たして、乙骨は夏油を止められるのか、そして、里香の解呪の行方は‥‥。
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主人公である「僕」が病院で偶然拾った1冊の「共病文庫」というタイトルの文庫本。それは「僕」のクラスメイトである山内桜良 (やまうち さくら) が綴っていた、秘密の日記帳であり、彼女の余命が膵臓の病気により、もう長くはないことが記されていた。「僕」はその本の中身を興味本位で覗いたことにより、身内以外で唯一桜良の病気を知る人物となる。
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4月から月光館学園に転校してきた高校2年生の理(まこと)は、ある夜1日と1日の狭間にある“影時間”に陥ってしまう。時間が止まったように静止する街の中で、理は異形の怪物、“シャドウ”に襲われ、思わず自らの中から同じような異形の存在を出現させる。その存在は“ペルソナ”といい、シャドウに対抗する唯一の手段だった。やがて彼は、部活に偽装した同高校のペルソナ能力者組織“特別課外活動部”に招かれることになる。