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왕따에게도 왕따 당하던 8살 존(마크 월버그)의 크리스마스 소원으로 살아 움직이게 된 테드(세스 맥팔레인)! 무적의 썬더 버디로 30년 동안 철없고 끈끈한 우정을 이어가던 둘은 테드가 인간이 아니라 물건(?)이라는 법원의 판결로 멘붕에 빠진다. 빡친 테드는 존과 함께 자신의 인권(?)을 입증하기 위해 승률 99.8% 변호사 사만다(아만다 사이프리드)를 찾아가는데……
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어릴적 사라진 부모 대신 삼촌 내외와 살고 있는 피터 파커는 평범한 학교 생활을 하며 일상을 보내고, 같은 학교 학생 그웬 스테이시와 첫사랑에 빠져 우정과 사랑, 그리고 둘 만의 비밀을 키워나간다. 어느 날 아버지가 사용했던 가방을 발견하고 부모님의 실종사건에 대한 의심을 품게 된 그는 숨겨져 왔던 과거의 비밀을 추적하게 된다. 아버지의 옛 동료 코너스 박사의 실험실을 찾아가게 된 피터는 우연한 사고로 특별한 능력을 갖게 되고, 피터의 도움으로 연구를 완성한 코너스 박사는 자신의 숨겨진 자아인 악당 리자드를 탄생시키는데...
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알 수 없는 사건으로 현실이 뒤바뀌고 외계인의 공격으로 위험에 빠진 지구. 게다가 MIB 소속 베테랑 요원 ‘케이(토미 리 존스)’는 하룻밤 사이에 감쪽같이 사라진다. 모든 것을 원래대로 되돌릴 수 있는 사건의 열쇠를 쥐고 있는 유일한 사람은 ‘케이’뿐인데… 사라진 파트너를 찾고 그동안 감춰졌던 우주의 비밀을 캐내기 위해 ‘제이(윌 스미스)’요원은 과거로 위험한 시간여행을 떠나게 되고, 그 곳에서 심하게 젊은(?) ‘케이(조쉬 브롤린)’와 마주하게 된다. 이제 이 둘은 24시간 안에 우주의 비밀을 풀고 현재로 돌아와야만 하는 MIB 사상 최고의 미션에 도전하게 되는데!
