토마스 앤더슨은 자신의 현실이 물리적 구성개념인지 아니면 정신적 구성개념인지 알아내기 위해 이번에도 흰 토끼를 따라가야 한다. 토마스, 아니 네오가 배운 게 있다면 비록 환상이라 할지라도 선택이야말로 매트릭스를 탈출할 유일한 길이라는 것이다. 물론 네오는 무엇을 해야 할지 이미 알고 있다. 그가 아직 모르는 사실은 이 새로운 버전의 매트릭스가 그 어느 때보다도 강력하고, 확고부동하고, 위험하다는 것이다. 평범한 일상과 그 이면에 놓여 있는 또 다른 세계, 두 개의 현실이 존재하는 세상에서 운명처럼 인류를 위해 다시 깨어난 구원자 네오. 빨간 약과 파란 약 중 어떤 것을 선택할 것인가?
캘리포니아 오클랜드의 대체 현실에서, 텔레마케터 캐시어스 그린은 그를 승리로 이끈 마법 같은 방법을 찾은 후 섬뜩한 세계 속의 자신을 발견한다. 캐시어스의 커리어가 발전하면서, 그의 친구들과 동료들은 기업의 억압에 대항하는 조직을 만든다. 캐시어스는 그가 상상도 못할 연봉을 제시한, 코카인을 흡입하는 CEO 스티브 리프트의 마수에 빠지게 되는데...
홍콩 출장에서 돌아온 베스(기네스 팰트로)가 발작을 일으키며 사망하고 그녀의 남편(맷 데이먼)이 채 원인을 알기 전에 아들마저 죽음을 당한다. 얼마 지나지 않아 세계 각국의 사람들이 같은 증상으로 사망한다. 일상생활의 접촉을 통해 이루어진 전염은 그 수가 한 명에서 네 명, 네 명에서 열 여섯 명, 수백, 수천 명으로 늘어난다. 한편, 미국 질병통제센터의 치버 박사(로렌스 피시번)는 경험이 뛰어난 박사(케이트 윈슬렛)를 감염현장으로 급파하고 세계보건기구의 오란테스 박사(마리옹 꼬띠아르)는 최초발병경로를 조사한다. 이 가운데 진실이 은폐됐다고 주장하는 프리랜서 저널리스트(주드 로)가 촉발한 음모론의 공포는 그가 운영하는 블로그를 통해 원인불명의 전염만큼이나 빠르게 세계로 퍼져가는데...
시카고 도심 한복판, 정체 불명의 푸른 빛이 하늘을 향해 쏘아 올려진다.빛은 오랜 시간 동안 달의 어둠 속에 잠들어 있던 디셉티콘 군단을 깨우게 되고,순식간에 시카고를 점령한 디셉티콘 군단의 무차별 공격으로 인해 도시는 초토화된다.오토봇의 수장 옵티머스 프라임은 디셉티콘의 도심 공격이 40년 전 인류의 달 착륙과 관련이 있다는 것을 알아내고,다시 한번 우주의 운명을 건 최후의 전면전에 나서는데… 수천년을 끌어온 오토봇 VS 디셉티콘의 전쟁. 그 최후의 전투가 지금 시작된다!
