이발사 에드는 권태로운 일상을 보내고 있다. 아내 도리스는 상사인 데이브와 바람이 났지만 에드는 알고도 모른 척이다. 마침 이발하러 온 손님이 드라이 크리닝 기계로 돈을 벌 수 있다고 제안한다. 에드는 마음이 동해 투자금을 확보하기 위해 데이브를 협박하는데 엉겁결에 펜촉으로 그를 찔러 죽이고 만다. 엉뚱하게도 아내 도리스가 살인 혐의로 체포되고 일은 꼬일 대로 꼬여 간다.
이니드(도라 버치)와 레베카(스칼렛 요한슨)는 세상 만사에 냉소적인 단짝 친구들. 맘에도 없이 친한 척하는 동창생, 겉멋만 든 남자애들부터 예술에 대한 지적 허영을 가진 미술 선생님, 카페에서 본 사탄 숭배자 커플까지 매사 시시콜콜 비꼬는 게 낙이다. 내심 호감은 있지만, 편의점에서 아르바이트를 하는 친구 조쉬(브래드 렌프로)에게도 곱게 말하는 법이 없다. 우연히 잡지에서 예전에 스쳐간 여인을 찾는 광고를 본 둘은 장난전화를 걸고, 광고를 낸 시모어(스티브 부세미)를 불러낸다. 장난스런 호기심으로 시모어에게 접근한 이니드는 자신만의 세계를 가진 그에게 차츰 빠져드는데...
페르시아 고양이 미스터 팅클은 개들과의 오랜 평화가 지겹다. 겉으로 보기엔 얌전하고 점잖은 고양이 팅클은 어느 날 히스테리를 부려 개들을 향해 선전포고한다. 이들의 1차 목표는 어리숙한 과학자 브로디 교수의 집. 브로디는 개 알레르기를 없앨 혈청 개발에 몰두하고 있다. 이 혈청이 완성되면 인간과 개는 더욱 가까워질 터이니 고양이로선 그냥 두고 볼 일이 아니다. 팅클의 선전포고는 즉각 개들의 비밀 핫 라인을 통해 전 세계의 동료들에게 알려지고 의 지하 비밀기지를 능가하는 ‘개 비밀 동맹’ 본부에선 부치, 피크 등의 엘리트 요원으로 하여금 팅클의 고양이 특수부대를 저지하게 한다. 우리의 주견공 루는 모험을 꿈꾸며 지푸라기 속에서 뒹굴던 시골개였으나 우연히 브로디 교수 집 애완견으로 간택되면서 뜻하지 않게 대 고양이 전쟁의 영웅으로 떠오르게 된다.
