밤마다 모든 것이 살아나는 뉴욕 자연사 박물관. 야간 경비원 ‘래리’(벤 스틸러)는 대통령 ‘테디 루즈벨트’(로빈 윌리엄스), 카우보이 ‘제레다야’(오웬 윌슨), 말썽꾸러기 원숭이 ‘덱스터’ 등 매일 밤 살아나는 전시물들과 함께 판타스틱한 박물관 재개장 전야 이벤트를 개최한다. 하지만 점차 마법의 기운을 잃어 가는 황금석판으로 인해 다시는 살아나지 못할 위기에 처한 그들은 황금석판의 비밀을 밝혀내기 위해 영국 런던 대영박물관으로 향하는데...
우울증에 시달리던 에밀리(루니 마라)는 정신과의사 뱅크스(주드 로)가 처방해준 신약을 먹고 호전됨을 느낀다. 더 이상 공허함도 없고 남편(채닝 테이텀)과의 섹스도 원만해졌다. 어느 날 한밤중에 멍한 눈으로 주방을 헤매는 에밀리에게 신약의 부작용인 몽유병 증세가 나타나고, 무의식 중 그녀는 살인을 저지르고 만다. 정신을 차린 에밀리는 아무런 기억을 하지 못한 채 검거된다. 에밀리는 감옥에서 이 모든 것이 약의 부작용이라며 자신의 무죄를 호소하고, 약을 처방한 뱅크스는 매스컴에 오르며, 그의 사생활도 무너지기 시작한다. 자신의 억울한 누명을 벗기 위해 사건을 조사하던 뱅크스는 에밀리가 단순히 약의 부작용으로 살인한 게 아니라는 의심을 하게 되는데…
