Desta vez Larry Daley e seus amigos heroicos embarcam numa viagem sem precedentes para Londres para salvar a mágica que dá vida a todas as atrações do museu.
A trama gira em torno da jovem Emily Hawkins (Rooney Mara), que acaba de ver o marido (Channing Tatum) ser libertado da prisão por um crime de colarinho branco. Mesmo aliviada, Emily tem crises de depressão e busca a ajuda de medicamentos prescritos para conter a ansiedade. Ela também busca amparo num tratamento psicológico, lidando com profissionais (Jude Law e Catherine Zeta-Jones). O tratamento, por mais que comece de forma positiva, vai gerar consequências inesperadas na vida da jovem.
