Peter Bretter (Jason Segel) é um compositor que está arrasado desde que Sarah Marshall (Kristen Bell), sua namorada de cinco anos, terminou o relacionamento. Para levantar o ânimo, seu meio-irmão Brian (Bill Hader) sugere uma viagem ao Havaí. Peter aceita a ideia e parte para um resort na ilha de Oahu, só que logo ao preencher o cadastro no hotel vê Sarah com seu novo namorado, o roqueiro inglês Aldous Snow (Russell Brand). Peter mais uma vez cai na fossa, sendo salvo por Rachel (Mila Kunis), uma atendente do hotel que o convida para um luau.
High School grad and all American gal, Anna, finds her purpose and herself after she hooks up with the radical feminists in The Itty Bitty Titty Committee.
Matt Stifler (Tad Hilgenbrink), o irmão mais novo de Stifler, sonha em se igualar ao irmão quando envelhecer e também em produzir filmes de garotas nuas. Porém antes disto ele precisa se formar no colegial. Após se envolver em uma série de problemas, ele é enviado pelo conselheiro educacional de seu colégio para o Acampamento de Banda. É a chance que Matt esperava para iniciar a produção de seus vídeos.
Violet muda-se para Nova Iorque para tentar realizar seu sonho de se tornar uma famosa compositora, mas de repente encontra-se sozinha e sem dinheiro. Ironicamente, a doce e tímida Violet começa a trabalhar como bartender na casa noturna mais badalada da cidade. Será uma aventura incrível para a inocente garota do interior, que sonhava com a cidade grande.
