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Dave Buznik (Adam Sandler) é um pacato empresário que é condenado por um crime e sentenciado a realizar um tratamento para controlar seu temperamento. O encarregado de realizar este tratamento é o Dr. Buddy Rydell (Jack Nicholson), um louco psiquiatra que tem seus próprios problemas de temperamento e parece ser o único capaz de tirar Buznik do sério.
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Em meio aos anos 1980, Chris Coles (Mark Wahlberg) trabalha como vendedor em uma loja ao mesmo tempo em que é vocalista de uma banda cover de seu grupo de heavy metal predileto, o Steel Dragons. Até que sua vida muda por completo, quando o vocalista da banda deixa o grupo e os demais integrantes o convidam para substituí-lo.
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Um antigo presidiário que acaba de ser libertado vai até Los Angeles para tentar descobrir quem assassinou sua filha. Ele percebe que está completamente deslocado e que não entende mais o mundo exterior, mas é ajudado por outro ex-detento.
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Uma equipe de filmagem chega à Amazônia para fazer um documentário sobre a tribo shirishama. Guiados pelo misterioso Paul Sarone, o grupo descobre que está envolvido em uma perigosa caçada à serpente rara e gigantesca conhecida como Anaconda. O jogo vira quando o grupo percebe que o animal é inteligente e tem um plano bem elaborado para devorar um a um.