O agente especial dos Estados Unidos, Leon S. Kennedy, vai a um pequeno país da Europa Oriental investigar rumores de que armas biológicas (B.O.W.s) estão sendo usadas em guerra. Logo após infiltrar-se no local, o governo ordena que Leon se retire imediatamente. Determinado a descobrir a verdade, Leon ignora a ordem e entra no campo de batalha para encerrar a cadeia de tragédias causadas por B.O.W.s.
O vírus mortal T foi erradicado. Sete anos depois, um passageiro chega aos EUA com os mesmos sintomas deste vírus e zumbis tomam o aeroporto. Surgem dúvidas sobre a erradicação do vírus e o governo manda seus melhores agentes investigarem.
Ano 2034. Faz dois anos que Motoko Kusanagi deixou a Seção 9. Togusa é o novo líder da equipe que tem agora uma abordagem mais pessoal dos casos. A nova e melhorada Seção 9 lida com questões complexas e investiga uma série de eventos interligados que estão sendo manipulados por um ultra-hacker conhecido como Puppeteer (O Mestre dos Bonecos). No filme, a Seção 9 lida com incidentes planejados quase que matematicamente. Mas quem é o Mestre dos Bonecos? E qual a verdadeira intenção dele ao criar essas "coincidências"?
É quase final do século XXI. Decorridos cinqüenta anos de uma guerra devastadora entre a Europa e a Federação do Leste, esta última emergiu vitoriosa e foi formada uma nova federação, que recebeu o nome de Eurásia. Já não é mais possível se viver na glória da paz já que o planeta é varrido pelos efeitos das armas nucleares, químicas e biológicas, e toda a raça humana é vítima de conflitos que já duram meio século. Porém, um cientista genético chamado Dr. Azuma consegue trazer uma nova esperança na forma do que ele chama de "neo-célula", e que tem o poder de rejuvenescer partes do corpo humano sem causar risco de rejeição. Entretanto, a natureza interfere no caminho da ciência para criar uma nova ameaça, que obriga toda a humanidade a enfrentar a última guerra contra sua própria extinção.
