A família Newton vive em uma casa confortável, mas parece que falta algo. Este vazio é preenchido quando um mascote vai morar lá, sendo que na verdade este filhote é um imenso cão são bernardo, que traz alegrias e também muitos tumultos para os Newton. Paralelamente, Herman Varnick, o veterinário do local, tem uma secreta e horrível segunda atividade que requer diversos cachorros para experimentos, sendo que Beethoven está na lista de Varnick.
Quando os Klopek, uma inusitada família se muda para a casa ao lado da de Ray Peterson (Tom Hanks) várias situações estranhas começam a surgir e moradores a desaparecer. Restará a Ray e ao resto da população local, descobrir quem são essas pessoas e seus envolvimentos nos atuais acontecimentos.
