자신의 모습을 감추고 오랜 시간 지구를 위협해 온 외계인을 감시하는 MIB 본부. MIB 본부에도 변화가 요구되면서 신입요원 에이전트 M이 영입되고 MIB 에이스 요원 에이전트 H가 듀오로 결성 된다. 그들에겐 MIB 내부의 스파이를 찾아야 하는 전대미문의 미션이 주어지는데…
세계 최악의 악당에서 세계 최악의 비밀요원으로 거듭난 그루(스티브 카렐)는 레트로 악당 발타자르 브래트(트레이 파커)를 잡지 못한 책임을 지고 악당퇴치연맹에서 해고된다. 자신의 쓸모에 대해 고민하던 그루에게 어느 날 쌍둥이 동생 드루가 도움을 청하며 찾아온다. 그루는 자신이 역사상 최고의 악당 가문의 후예였음을 알게 되고 동생은 그루에게 악당이 되는 법을 배우고자 한다. 루시(크리스틴 위그)와 사랑스러운 세딸에게 푹 빠진 그루는 다시 악당으로 돌아갈 생각이 없지만 악당 발타자르를 물리쳐 요원으로 복귀하기 위해 동생을 잠시 속이기로 한다.
